Мазаччо родился 21 декабря 1401 года в день св. Фомы, в честь которого и был назван, в семье нотариуса по имени Сер Джованни ди Моне Кассаи и его супруги Якопы ди Мартиноццо. Симон, дед будущего художника (со стороны отца), был мастером художественного ремесла, изготовлявшим сундуки-кессоне и другие предметы мебели. Исследователи видят в этом факте семейную художественную преемственность, возможность того, что будущий живописец столкнулся с искусством и получил свои первые уроки у деда. Дед Симон был состоятельным ремесленником, имел несколько садовых участков и собственный дом.Через пять лет после рождения Томмазо отец, которому было всего 27 лет, внезапно умер. Его супруга, бывшая на тот момент беременной, вскоре родила второго сына, которого назвала в честь отца – Джованни (впоследствии он тоже стал художником, известным под именем ло Скеджа). Оставшись с двумя детьми на руках, Якопа вскоре вторично вышла замуж, на сей раз за аптекаря Тедеско ди Мастро Фео – вдовца, имевшего двух дочерей. Второй муж Якопы скончался 17 августа 1417 года, когда Мазаччо не исполнилось и 16 лет. После этого он стал старшим мужчиной в семье, т.е. фактически её кормильцем. Архивные документы сообщают о винограднике и части дома, оставшихся после смерти второго мужа Якопы, однако она ими не пользовалась и доходов с них не имела. Одна из сестёр Мазаччо впоследствии вышла замуж за художника Мариотто ди Кристофано.
